Hypothese Toetsen [1]

Antwoorden vraag 1-8

Vraag 1

Door herhaalde analyses van een controlemonster is een laboratorium voor kwaliteitscontrole er zeker van dat het monster 0,326% zwavel bevat. Een chemicus die werkt aan een nieuwe bepalingsmethode voor zwavel vindt de volgende waarden voor het controlemonster:

Bepaal of het gevonden gemiddelde significant afwijkt van het gedeclareerde gehalte. Neem voor alfa = 0,05

Het chloridegehalte in een batch keukenzout wordt volgens 3 verschillende analytische procedures bepaald. De volgende waarden worden verkregen (in procenten):

1. Ga na of de drie varianties tot dezelfde populatie behoren. Ga uit van een de betrouwbaarheid van 95%. Moet hier enkelzijdig of dubbelzijdig worden getoetst ?

2. Vergelijk de verschillende analysemethoden per paar (ongepaarde t-toets) en geef aan of de resultaten met een onbetrouwbaarheid van 5% significant verschillen.

Vraag 3

In het kwaliteitscontrolelaboratorium van Bayer wordt het gehalte acetosal in Aspirine vastgesteld, voordat er tot vrijgifte van de charge wordt overgegaan. De resultaten van batch 97L01-06 (Aspirine 500 mg) staan hieronder (bepaling volgens Ph. Eur.):

497,0; 502,5; 497,5; 490,4; 499,1; 498,2; 502,3; 500,1

1. Wijkt het gemiddelde van de steekproef significant af van de gedeclareerde waarde ?

Vanwege een kostenbesparing is het hoofd van het lab van plan om het gehalte voortaan m.b.v. UV te bepalen. Van een eerder geproduceerde batch tabletten (97D02-04) bepaalt hij met de UV-meter het gemiddeld gehalte en de spreiding: x_gem = 497.3, s = 2.2, SEM = 0.492 en n = 20.

2. Wijkt dit gemiddelde significant af van het gedeclareerde gehalte ?
3. Verschillen de batches 97D02-04 en 97L01-06 significant van elkaar ? Stel de toetsingsprocedure op het uitgereikte stencil op of zie Inleiding voor het uitrekenen van deze toets en geef aan of er een- of tweezijdig wordt getoest. Bepaal zelf de onbetrouwbaarheid.


Omdat verschillen in het gevonden gehalte deels veroorzaakt worden door verschillen in de batches, voert de apotheker beide bepalingsmethoden uit op een nieuwe batch Aspirine 500 mg (98L03-01). De resultaten zijn als volgt:

gehalte van batch 98L03-01 volgens Ph. Eur. en UV op een mengmonster van 10 tabletten

Ph.Eur	UV	Ph.Eur	UV
502,4	506,3	496,2	504,2
503,1	507,3	504,2	507,2
498,4	499,8	497,4	504,5

4. Bepaal volgens het in c opgestelde stappenplan of er een significant verschil bestaat tussen de gehaltes gevonden met de Ph. Eur.-methode en de UV-methode.

Om een indruk te krijgen hoe de productie van vorige charges ging, voert de apotheker beide bepalingsmethoden uit op een reeks oude batches.

gehalte van meerdere, verschillende batches volgens Ph. Eur. en UV op een mengmonster van 10 tabletten

batch	Ph Eur	UV
98A02-04	476,3	478,2
97K09-22	502,3	504,3
95F25-02	499,4	500,0
97J30-01	502,5	505,0
96A02-05	498,3	497,3
96A03-04	502,3	506,2

5. Bepaal volgens het in c opgestelde stappenplan of er een significant verschil bestaat tussen de gehaltes gevonden met de Ph. Eur.-methode en de UV-methode.

Vraag 4

Het monster met zwavel uit vraag 1 wordt ook door twee andere analisten geanalyseerd. Ze vinden de volgende waarden:

analist 1: 0,320; 0,340; 0,325; 0,310; 0,322

analist 2: 0,312; 0,334; 0,335; 0,324

Beargumenteer met welke betrouwbaarheid en met welke methode de vragen worden beantwoord.
1. Volg de toetsingsprocedure op het uitgereikte stencil of zie Inleiding om te bepalen of de beide analisten juist werken.
2. Is de precisie van beide analisten gelijk ?
3. Is er een verschil in het gemiddelde van analist 1 en analist 2 ? Van welke veronderstelling is bij het beantwoorden van de vorige vragen uitgegaan ?

Vraag 5

Voor een zuiverheidsbepaling van een nieuwe bloeddrukverlager Tensanorm is een analysevoorschrift opgesteld. Om de methode te valideren wordt aan een testoplossing met 50,0 mg/ml d-vatopolol (de werkzame stof in Tensanorm), een bekende concentratie van 0,50 mg/ml van het biologisch inactieve l-vatopolol toegevoegd. Na analyse met behulp van de polarimeter werden de volgende resultaten gevonden:

1. Toets of met deze methode voor de zuiverheidsbepaling, of de concentratie inactieve stof juist kan worden bepaald. Kies zelf de betrouwbaarheid van de uitspraak.
2. Welke uitspraak over de precisie kun je met behulp van deze gegevens doen ?

In een alternatieve bepalingsmethode op dezelfde testoplossing was het gemiddelde van de verontreiniging 0,520 mg/ml en een RSD van 1,4%, met n = 10.

3. Wat zou de gemiddelde verontreiniging en de standaarddeviatie van beide analysemethode zijn geweest, als er een bekende concentratie van 1 mg/ml l-vatopolol zou zijn toegevoegd ? En van 0,125 mg/ml ?
4. Verschilt de herhaalbaarheid van de 2 methoden significant ? Welke aannames worden gedaan voordat de toets wordt uitvoerd ?
5. Wijken de resultaten van de alternatieve methode significant af van de werkelijke hoeveelheid ? En van de bepalingsmethode met optische rotatie ?
6. Welke van de twee methoden zou je adviseren te gebruiken voor analyse op verontreinigingen. Verklaar het antwoord.
7. Wat voor experimenten moeten nog meer worden uitgevoerd voordat de gehele bepaling is gevalideerd ? Hoe zou je deze experimenten willen opzetten ?

Opgave 6, 7 en 8 zijn hoofdzakelijk bedoeld voor bevordering van het begrip van hypothesetoetsen. De opgaven zijn geen representatieve oefenstof voor de toets. Zie daarvoor de oefentoetsen

Vraag 6

Bij een tentamen zijn de resultaten van de deelnemers opgesplitst naar geslacht. Het resultaat is als volgt:

mannen
gemiddelde: 6,8
standaardeviatie: 1,2
waarnemingen: 16
NB: Maak voor het beantwoorden van de vragen zo veel mogelijk gebruik van de toetsingsprocedure op het uitgereikte stencil of zie Inleiding

1. Wijkt de spreiding in de resultaten van de vrouwen significant af van die van de mannen? Ga uit van een betrouwbaarheid van 95%.
2. Kan op grond van deze resultaten geconcludeerd worden dat de mannen dit tentamen beter gemaakt hebben dan de vrouwen? Ga uit van een betrouwbaarheid van 95%.

Tien studenten hadden de eerste keer een onvoldoende. Zij deden in de zomervakantie de herkansing.

	cijfer reguliere tentamen	cijfer herkansing
student 1	4,2	4,3
student 2	3,7	6,5
student 3	5,4	4,5
student 4	1,3	2,3
student 5	5,3	6,2
student 6	5,7	5,9
student 7	4,9	7,2
student 8	4,9	6,3
student 9	5,6	5,1
student 10	4,5	4,5

3. Kan de docent de conclusie trekken dat de gemiddelde student zijn cijfer heeft verbeterd bij de herkansing? Ga uit van een betrouwbaarheid van 95%.
4. Zou je hier kunnen toetsen op uitbijters? Van welke voorwaarden ga je uit, als je deze toets uitvoert?

Vraag 7

10 Proefpersonen werken mee aan een onderzoek naar de resorptie van paracetamol. Bij het onderzoek worden tabletten paracetamol gebruikt van twee fabrikanten. Om na te gaan of er een verschil in opnamesnelheid is tussen de twee merken is bij elk proefpersoon gemeten welke fractie van de toegediende dosis na twee uur is uitgescheiden.

De uitkomsten waren:

proefpersoon	Malifin	Parabruis	proefpersoon	Malifin	Parabruis
A	0,20	0,22	F	0,22	0,25
B	0,22	0,26	G	0,26	0,26
C	0,25	0,29	H	0,24	0,26
D	0,18	0,20	I	0,20	0,22
E	0,21	0,24	K	0,30	0,29

Voer de toetsingsprocedure op het uitgereikte stencil uit of zie Inleiding. Kies zelf of er eenzijdig of tweezijdig moet worden getoetst en bepaal de gewenste betrouwbaarheid.

Vraag 8

Op 10 vrijwilligers wordt van een nieuw geneesmiddel tegen slapeloosheid de slaapverlenging ten opzichte van temazepam getest. De uitkomsten zijn als volgt:

slaapverlenging in uren

Neem aan dat de uitkomsten uit een normale verdeling afkomstig zijn. Beargumenteer met welke betrouwbaarheid en met welke methode de je vragen beantwoord.

1. Is de conclusie dat snurkazepam beter werkt dan temazepam terecht ?
2. Hoe zou het antwoord op vraag a luiden als er in de test 2 verschillende groepen van elk 10 proefpersonen zouden zijn gebruikt ?
3. Hoe zou je in woorden de reden voor het verschil tussen antwoord a en b kunnen opschrijven ?

[1] (gedeeltelijk) uit: Toegepaste statistiek voor farmaceuten; Farmaceutische laboratoria Rijksuniversiteit Groningen; 1989.

2 Februari 2000
Staf Farmaceutische Analyse 5e-jaar