Universiteit Utrecht Faculteit Farmacie

Farmaceutische Analyse

Schriftelijke toets Grondstoffenonderzoek 27 november 1998

Raadpleeg ook de uitwerking van dit tentamen.

Raadpleeg ook de bijlagen.

Vraag 1 (25 punten)

Een aantal weken geleden is de grondstof kaliumjodide binnengekomen in ons magazijn. Het analysecertificaat hiervan is opgenomen in bijlage 1a, de monografie in bijlage 1b. Om privacy redenen is de naam van het bedrijf en die van de verantwoordelijke personen onleesbaar gemaakt.

Op een aantal punten lijkt er "gerommeld" te zijn met het certificaat.

  1. Geef bij elk van de uitgevoerde testen aan of zowel de test als de analyseresultaten goed en volledig staan beschreven.
  2. Zou u de grondstof goedkeuren, herkeuren, of afkeuren? Geef hierbij ook aan waarom.

Vraag 2 (8 punten)

  1. Welke verbinding veroorzaakt de bruine kleur bij de test op zware metalen?
  2. Waarop is de identificatie van chlorides met AgNO3 gebaseerd?

Vraag 3 (10 punten)

In de monografie voor carbasalaat-calcium staat de limiettest op natrium met AES volgens de ijklijn methode (zie bijlage 2 voor aanvullende gegevens). De maximaal toegestane hoeveelheid natrium in de grondstof is 0,1%.

Geef de hoeveelheid die afgewogen moet worden én de verdunningen die nodig zijn om:

  1. vanuit de grondstof de uiteindelijke testoplossing te verkrijgen.
  2. vanuit de vaste stof NaCl geschikte ijkoplossingen te maken.

Vraag 4 (20 punten)

In bijlage 3 is een deel van de monografie uit het Ph. Eur III-supplement 1999 voor ethanol (96%) opgenomen. Hoewel ethanol (96%) hygroscopisch is, wordt er niet direct op water getest.

  1. Bij welke test(en) zal tijdens het zuiverheidsonderzoek toch aan het licht komen of de grondstof teveel water heeft opgenomen? Geef ook aan wat de uitkomst van deze test(en) zal zijn.

    Voor bijna alle vloeistoffen geeft de Ph. Eur ook als zuiverheidstest de brekingsindex.

  2. Waarom zou deze test niet in de monografie voor ethanol (96%) zijn opgenomen?
  3. In plaats van de grenswaarde voor azijnzuur staat bij de test Acidity or alkalinity nu een #. Welk getal (in ppm) zou hier moeten staan?

Vraag 5 (15 punten)

In bijlage 4 zijn twee manieren opgenomen om de titer van HCl te stellen; die volgens de map op zaal en die volgens de Ph. Eur III.

  1. Wat is de bedoeling van het koken in voorschrift uit de Ph. Eur. III ?
  2. Geef aan of het gebruik van koolzuurvrij water in het practicumvoorschrift zinvol is?
  3. Waarom wordt bij deze titerstelling geen gebruik gemaakt van natriumcarbonaat.10 aq ?

Vraag 6 (22 punten)

In de Ph. Eur III staat voor papaverineHCl een titratie voorgeschreven waarbij kwikacetaat gebruikt wordt. (zie bijlage 5) Deze wordt niet uitgevoerd op het practicum, er bestaan echter twee alternatieve titraties voor: een titratie met ethanolische Natriumhydroxide na toevoegen van een overmaat HCl en een titratie met perchloorzuur in azijnzuuranhydride. Deze zijn allebei ongeveer even nauwkeurig.

  1. Leg uit welke van de twee alternatieven de voorkeur verdient.

    Tijdens het practicum is door een student de titratie met NaOH uitgevoerd, hieronder zijn daarvan de resultaten opgenomen.

    Voorschrift:

    Afgewogen (mg) 1ste equivalentiepunt (ml) 2de equivalentiepunt (ml)
    Test 1 301,2 9,75 17,45
    Test 2 299,9 9,70 17,33

    Titer NaOH: 0.1083 M
    Titer HCl: 0.1076 M

  2. Bereken het gehalte en beredeneer of u aan de hand van het berekende gehalte de grondstof goedkeurt, herkeurt of afkeurt.
  3. Waarom is een UV-bepaling als "ASSAY" voor Papaverine HCl een minder geschikt alternatief? (Geef twee redenen).

Bijlagen bij schriftelijke toets Grondstoffenonderzoek 27 november 1998

Bijlage 1a: Kopie analysecertificaat KI

resultaat eis opmerking
uiterlijk wit poeder of kleurloze, kristallen, geurloos - -
oplosbaarheid akkoord - -
identiteit
A
B
akkoord
akkoord		 - -
uiterlijk van de oplossing helder en kleurloos - -
alkaliniteit akkoord max. 0,5 ml HCl 0,01 N -
iodide akkoord geen blauwkleuring -
sulfaat akkoord <150 ppm -
thiosulfaat akkoord geen blauwkleuring -
ijzer akkoord <20 ppm -
zware metalen akkoord <10 ppm -
droogverlies 0,03% max. 1,0% -
gehalte 99,6% 99,0-100,5% gedroogde stof

Bijlage 1b: Monografie Kaliumjodide

POTASSIUM IODIDE
Kalii iodidum

KI
Mr= 166.0

DEFINITION
Potassium iodide contains not less than 99.0 per cent and not more than the equivalent of 100.5 per cent of KI, calculated with reference to the dried substance.

CHARACTERS
A white powder or colourless crystals, very soluble in water, freely soluble in glycerol, soluble in alcohol.

IDENTIFICATION
A. Solution S (see Tests) gives the reactions of iodides (2.3.1).
B. Solution S gives the reactions of potassium (2.3.1).

TESTS
Solution S. Dissolve 10.0 g in carbon dioxide-free water R prepared from distilled water R and dilute to 100 ml with the same solvent.
Appearance of solution. Solution S is clear (2.2.1) and colourless (Method II, 2.2.2).
Alkalinity. To 12.5 ml of solution S add 0.1 ml of bromothymol blue solution R 1. Not more than 0.5 ml of 0.01 M hydrochloric acid is required to change the colour of the indicator.
Iodates. To 10 ml of solution S add 0.25 ml of iodide-free starch solution R and 0.2 ml of dilute sulphuric acid R and allow to stand protected from light for 2 min. No blue colour develops.
Sulphates (2.4.13). 10 ml of solution S diluted to 15 ml with distilled water R complies with the limit test for sulphates (150 ppm).
Thiosulphates. To 10 ml of solution S add 0.1 ml of starch solution R and 0.1 ml of 0.005 M iodine. A blue colour is produced.
Heavy metals (2.4.8). 12 ml of solution S complies with limit test A for heavy metals (10 ppm). Prepare the standard using lead standard solution (1 ppm Pb) R.
Iron (2.4.9). 5 ml of solution S diluted to 10 ml with water R complies with the limit test for iron (20 ppm).
Loss on drying(2.2.32). Not more than 1.0 per cent, determined on 1.00 g of previously powdered substance by drying in an oven at 100 øC to 105 øC for 3 h.

ASSAY
Dissolve 1.500 g in water R and dilute to 100.0 ml with the same solvent. To 20.0 ml of the solution add 40 ml of hydrochloric acid R and titrate with 0.05 M potassium iodate until the colour changes from red to yellow. Add 5 ml of chloroform R and continue the titration, shaking vigorously, until the chloroform layer is decolourised.
1 ml of 0.05 M potassium iodate is equivalent to 16.60 mg of KI.

STORAGE
Store in a well-closed container, protected from light.

Bijlage 2: Deel van de monografie van carbasalaat-calcium en aanvullende gegevens.

CARBASALATE CALCIUM

Carbasalatum calcicum

structuurformule carbasalate calcium

C19H18CaN2O9
Mr= 458.4

DEFINITION
Carbasalate calcium contains not less than 99.0 per cent and not more than the equivalent of 101.0 per cent of an equimolecular compound of calcium di[2-(acetyloxy)benzoate] and urea, calculated with reference to the anhydrous substance.

CHARACTERS
A white, crystalline powder, freely soluble in water and dimethylformamide, practically insoluble in acetone and in anhydrous methanol.
Protect the substance from moisture during handling. Examination in aqueous solutions has to be performed immediately after preparation. Sodium. Not more than 0.1 per cent, determined by atomic emission spectrometry (Method I, 2.2.22)

Aanvullende gegevens:
Molgewichten NaCl: 58.44
Atoomgewicht Na: 22.99
Atoomgewicht Cl: 35.45

Bijlage 3: Monografie ethanol (96%)

ETHANOL (96 PER CENT)

Ethanolum (96 per centum)

DEFINITION
Ethanol (96 per cent) contains not less than 95.1 per cent V/V (92.6 per cent m/m) and not more than 96.9 per cent V/V (95.2 per cent m/m) of C2H6O (Mr 46.07) at 20 �C, and water.

CHARACTERS
A colourless, clear, volatile, flammable liquid, hygroscopic, miscible with water and with methylene chloride. It burns with a blue, smokeless flame.
It boils at about 78 �C.

IDENTIFICATION
First identification: A, B.
Second identification: A, C, D.

  1. It complies with the test for relative density (see Tests).
  2. Examine by infrared absorption spectrophotometry (2.2.24), comparing with the Ph. Eur. reference spectrum of anhydrous ethanol.
  3. Mix 0.1 ml with 1 ml of a 10 g/l solution of potassium permanganate R and 0.2 ml of dilute sulphuric acid R in a test-tube. Cover immediately with a filter paper moistened with a freshly prepared solution containing 0.1 g of sodium nitroprusside R and 0.5 g of piperazine hydrate R in 5 ml of water R. After a few minutes, an intense blue colour appears on the paper and becomes paler after 10 min to 15 min.
  4. To 0.5 ml add 5 ml of water R, 2 ml of dilute sodium hydroxide solution R, then slowly add 2 ml of 0.05 Miodine. A yellow precipitate is formed within 30 min.

TESTS
Appearance. It is clear (2.2.1) and colourless (Method II, 2.2.2) when compared with water R. Dilute 1.0 ml to 20 ml with water R. After standing for 5 min, the dilution remains clear when compared with water R (2.2.1). Acidity or alkalinity. To 20 ml add 20 ml of carbon dioxide-free water R and 0.1 ml of phenolphthalein solution R. The solution is colourless. Add 1.0 ml of 0.01 Msodium hydroxide. The solution is pink (30 ppm, expressed as acetic acid).
Relative density (2.2.5). 0.8051 to 0.8124.
Absorbance. Examined between 235 nm and 340 nm, the absorbance (2.2.25) measured in a 5 cm cell using water R as the compensation liquid is not greater than 0.40 at 240 nm, 0.30 between 250 nm and 260 nm and 0.10 between 270 nm and 340 nm. The absorption curve is smooth.
Volatile impurities. Examine by gas chromatography (2.2.28).
Test solution (a). The substance to be examined.
Test solution (b). Add 150 ml of anhydrous methanol R to 50.0 ml with the substance to be examined. Dilute 5.0 ml of the solution to 50.0 ml with the substance to be examined.
Reference solution (b). Dilute 50 ml of acetaldehyde R to 50.0 ml with the substance to be examined. Dilute 100 ml of acetal R to 50.0 ml with the substance to be examined. Dilute 100 ml of benzene R to 100.0 ml with the substance to be examined. Dilute 100 mm),
  • helium for chromatography R as the carrier gas at a column flow rate of 1.5 ml/min,
  • a flame-ionisation detector,
    with the following programme:

    Time (min) Temperature (�C) Rate (�C/min) Comment
    column 0 - 12 40 - isothermal
    12 - 32 40 -> 240 10 lineair gradient
    32-42 240 - isothermal
    injection port - 280 - -
    detector - 280 - -

    Inject 1 ml of each solution. The area of any peak corresponding to methanol in the chromatogram obtained with test solution (a) is not greater than half the area of the corresponding peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (200 ppm V/V).
    Calculate the sum of the contents (ppm) of acetaldehyde and acetal from the areas of the corresponding peaks in the chromatogram obtained with test solution (a) using the following expression:

    (10 x AE)/(AT - AE)+(10 x CE)/(CT - CE)

    AE = area of the acetaldehyde peak in the chromatogram obtained with test solution (a),
    AT = area of the acetaldehyde peak in the chromatogram obtained with reference solution (b),
    CE = area of the acetal peak in the chromatogram obtained with test solution (a),
    CT = area of the acetal peak in the chromatogram obtained with reference solution (c).

    The sum of the contents of acetaldehyde and acetal is not greater than 10 ppm (V/V), expressed as acetaldehyde. Calculate the content of benzene (ppm) from the area of the corresponding peak in the chromatogram obtained with test solution (a) using the following expression:

    BE/(BT - E)

    BE = of the benzene peak in the chromatogram obtained with the test solution (a),
    BT = area of the benzene peak in the chromatogram obtained with reference solution (d).

    If necessary, the identity of benzene can be confirmed using another suitable chromatographic system (stationary phase with a different polarity).
    It contains not more than 2 ppm (V/V) of benzene.
    In the chromatogram obtained with test solution (b), the sum of the areas of any peaks, apart from the principal peak and any peak due to methanol, acetaldehyde, acetal or benzene, is not greater than the area of the peak corresponding to 4-methylpentan-2-ol (300 ppm). Disregard any peak with an area less than 0.03 times that of the peak corresponding to 4-methylpentan-2-ol in the chromatogram obtained with test solution (b).
    Residue on evaporation. Evaporate 100 ml to dryness on a water-bath and dry at 100 �C to 105 �C for 1 h. The residue weighs not more than 2.5 mg (25 ppm m/V).

    STORAGE
    Store in a well-closed container, protected from light.

    IMPURITIES

    1. 1,1-diethoxyethane (acetal),
    2. acetaldehyde,
    3. acetone,
    4. benzene,
    5. cyclohexane,
    6. methanol,
    7. butan-2-one (methyl ethyl ketone),
    8. 4-methylpentan-2-one (methyl isobutyl ketone),
    9. propanol,
    10. propan-2-ol,
    11. butanol,
    12. butan-2-ol,
    13. 2-methylpropanol (isobutanol),
    14. furane-2-carbaldehyde (furfural),
    15. 2-methylpropan-2-ol (1,1-dimethylethyl alcohol),
    16. 2-methylbutan-2-ol,
    17. pentan-2-ol,
    18. pentanol,
    19. hexanol,
    20. heptan-2-ol,
    21. hexan-2-ol,
    22. hexan-3-ol.

    Bijlage 4: Titerstellingen voor HCl en aanvullende gegevens.

    In de map met de titerstellingen, die bij het practicum hoort, wordt het volgende voorschrift voor de titerstelling van 0,1 M zoutzuur gegeven.

    1903 Titerstelling Zoutzuur 0,1 M

    De Ph. Eur. 1997 geeft hiervoor het onderstaande voorschrift:

    Standardisation. Dissolve 1.000 g of sodium carbonate RV in 50 ml of water R, add 0.1 ml of methyl orange solution R and titrate with the hydrochloric acid until the solution just becomes reddish-yellow. Boil for 2 min. The solution reverts to yellow. Cool and continue the titration until a reddish-yellow colour is obtained.
    1 ml of 1 M hydrochloric acid is equivalent to 53.00 mg of Na2CO3.

    Aanvullende gegevens:
    Molgewicht Na2CO3: 106
    Omslagtraject methyl-oranje: pH 3,2 - pH 4,4

    Bijlage 5: Relevante delen van de monografie van papaverine HCl

    PAPAVERINE HYDROCHLORIDE

    Papaverini hydrochloridum

    structuurformule papaverine hydrochloride

    C20H22ClNO4
    Mr= 375.9

    DEFINITION
    Papaverine hydrochloride contains not less than 99.0 per cent and not more than the equivalent of 101.0 per cent of 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxyisoquinoline hydrochloride, calculated with reference to the dried substance.

    CHARACTERS
    A white or almost white, crystalline powder or white or almost white crystals, sparingly soluble in water, slightly soluble in alcohol, practically insoluble in ether.

    Loss on drying (2.2.32). Not more than 1.0 per cent, determined on 1.00 g by drying in an oven at 100 øC to 105 øC.
    Sulphated ash (2.4.14). Not more than 0.1 per cent, determined on the residue from the test for loss on drying.

    ASSAY
    Dissolve 0.300 g in 30 ml of anhydrous acetic acid R and add 6 ml of mercuric acetate solution R. Titrate with 0.1 M perchloric acid using 0.05 ml of crystal violet solution R as indicator.
    1 ml of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 37.59 mg of C20H22ClNO4

    Farmaceutische Analyse 5e-jaar |

    10 september 1999
    Staf Farmaceutische Analyse 5e-jaar