IDENTIFICATION A
Met welke in de monografie genoemde eigenschap van droperidol houdt de laatste zin (If the spectra �.) van identiteitstest A verband?
Als IR-spectra van monster en referentie verschillen laat de farmacopee van beide stoffen dezelfde kristalstructuur maken door beide droog te dampen uit eenzelfde oplosmiddel. Dit houdt verband met de mogelijkheid dat de bedoelde verbinding polymorfie vertoont, de eigenschap die van droperidol in de characters uitdrukkelijk wordt genoemd. (De toelichting is pas duidelijk als daaruit blijkt dat men weet wat 'polymorfie' betekent.)
IDENTIFICATION D
In de blanco van identiteitstest D is een rood complex aanwezig. Wat is de aard van dit complex? Wat is de reden dat dit complex in de testoplossing niet ontstaat?
Magnesiumoxide speelt hier net als bij de zware metalen test een rol bij de destructie. Er blijven slechts fluoride-ionen over. De ontstane asrest is alkalisch en wordt met zuur geneutraliseerd op fenolftaleine. Het reagens waar het hier om gaat is alizarine, dat in de blanco met zircoon-ionen een rood gekleurd (metaal-ligand) complex vormt. De in de testoplossing aanwezige fluoride-ionen geven met zircoon een zo sterk complex dat het rode complex niet kan ontstaan (maskering van het zircoon met fluoride). De oplossing heeft dan de kleur van alizarine.
APPEARENCE OF SOLUTION
Geef zo zorgvuldig mogelijk aan hoe je de beide tests m.b.t. het uiterlijk van de oplossing in de praktijk zou uitvoeren.
Let op, ook hier wordt het uiterlijk op twee aspecten beoordeeld: twee tests!
RELATED SUBSTANCES
In de verstrekte copie van de monografie zijn aan het einde van de beschrijving van de test op verwante verbindingen bij de eisen twee percentages vervangen door # resp $. Geef aan welke percentages daar in de originele monografie moeten hebben gestaan.
Eerste eis: geen enkele 'nevenpiek' in het chromatogram van de testoplossing mag in oppervlak groter zijn dan de (hoofd)piek van referentie (b), die een 1:400 verdunning is van de testoplossing. Die verdunning 1:400 komt dus overeen met � %.
testoplossing ref. opl. (b) tijd (s) opp (counts) tijd (s) opp (counts) 338 329 380 1437 409 1468823 412 3672 433 3475 441 675 448 1012 498 101 513 86 600 790
Bereken de percentages van de verontreinigingen. Voldoet de grondstof aan de eisen m.b.t. de related substances? Beredeneer het antwoord.
In het rechter gedeelte van de tabel zien we dat het referentiechromatogram behalve de verwachte (hoofd)piek nog een klein piekje vertoont. Is er iets incidenteels van de kolom gekomen? Was de naald niet geheel schoon? We laten het piekje buiten beschouwing.
Geef aan waar (vóór, na) ten opzichte van de hoofdpiek de onzuiverheid A (zie IMPURITIES) in het chromatogram van de testoplossing verwacht mag worden.
Er wordt vooral op 'grootte' gescheiden en in mindere mate ook de polariteit.
HEAVY METALS
Waarom zou men hier niet de zware metalen grensreactie A of B hebben voorgeschreven?
Reactie A is niet voorgeschreven omdat droperidol praktisch onoplosbaar is in water.
ASSAY
Welke is/zijn de basische functie(s) die bij deze assay getitreerd wordt/worden?
We behoeven slechts naar één basische functie te zoeken, want uit het voorschrift van de assay leiden we af dat het 'reactiegewicht' 37,94/0,1 gelijk is aan de molmassa. Het is dan wel duidelijk dat het gaat om de tertiaire aminefunctie in de tetrahydropyridinering (P in bijlage II). De NH in de amidegroep van de benzimidazolgroep (Q in bijlage II) heeft in het geheel geen alkalische eigenschappen, eerder zure.
Reken het droperidol-gehalte van de grondstof uit
Gehaltebepaling.
Geef aan of monster Z aan de eisen van de monografie voldoet.
Voor de vaststelling van identiteit wordt (first identification) slechts IR gevraagd, dus de aantoning is rond. Dat uiterlijk van de oplossing en zware metalen in orde zijn is gegeven.
29 oktober 1999
Bestudeer zorgvuldig bijgaande monografie 1997:1010 van droperidol (bijlage I) en beantwoord de volgende vragen. Licht het antwoord altijd duidelijk toe.
Praktijkgeval (1).Vraag 1
Vraag 2
NB. De alizarine-oplossing is geel.
Vraag 3
We maken de voorgeschreven oplossing in methyleenchloride. Een deel van deze oplossing wordt in een Nessler-buis vergeleken met een dito referentiebuis die methyleenchloride bevat. De testvloeistof moet even helder zijn als de referentie.
Voor de test op kleur maken we als referentie de oplossing BY5 waarvan de samenstelling wel zal staan in 2.2.2.
De testoplossing mag hoogstens net zo intensief gekleurd zijn als de referentie.
Alles dus in platbodembuizen, en van boven af beoordelen.Vraag 4
Dus: # = 0,25.
Tweede eis: samen mogen de nevenpieken niet meer dan twee keer het oppervlak van de referentiepiek hebben.
Dus: $ = 2# = 0,5%.
We hebben de test op verwante verbindingen uitgevoerd aan droperidol-monster Y. We hebben de apparatuur volgens voorschrift geëquilibreerd en ingesteld en geconstateerd dat ook aan de resolutie-eis wordt voldaan. In onderstaande tabel zijn de oppervlakken van de pieken in de chromatogrammen van de testoplossing (T) en de referentieoplossing (b) (Rb) weergegeven. De pieken van de dimethylformamide-blanco zijn reeds weggelaten.
Praktijkgeval (2).Vraag 5
Van het testchromatogram moeten we de hoofdpiek (retentietijd ca 409 s) buiten beschouwing laten.. De eerste eis is dat geen nevenpiek groter is dan 3672 'counts'. Hieraan wordt voldaan.
Voor de tweede eis moeten we de nevenpieken uitsluiten die onder de drempelwaarde liggen van 0,2 x 3672 = 734,4 'counts'. De nevenpieken bij 338, 441 en 513 s doen dus niet mee. Dan blijft over een totaal oppervlak van 1437 + 3475 + 1012 + 790 = 6714 'counts'. Dat blijft onder de grens van 2 x 3672 = 7344 'counts'. Voldoet ook.
Let op! Het berekenen via percentages verontreiniging is hier zeer ongewenst. Wordt door Ph. Eur niet gevraagd en geeft gemakkelijk fouten.Vraag 6
Beantwoord dezelfde vraag voor onzuiverheid B en voor onzuiverheid E.
Zie voor nadere informatie over de structuren bijlage II
Onzuiverheid A is belangrijk kleiner dan droperidol en zal een piek geven flink vóór de hoofdpiek.
Onzuiverheid B verschilt slechts in polariteit van droperidol en zal ergens dicht bij de hoofdpiek terecht komen. Voor of na? Dat behoeft men niet te kunnen beredeneren.
Onzuiverheid E is belangrijk groter dan droperidol en zal dus een eind voorbij de hoofdpiek terecht komen.Vraag 7
Wat is het essentiele verschil tussen C en D. (Geef voordelen en nadelen van deze methodes t.o.v. elkaar.)
Zie ook bijlage III: 2.4.8. Heavy metals A-D.
Er is best een geschikt organisch solvens te vinden waarin droperidol oplost. Dat reactie B desondanks niet wordt gebruikt kan dus zijn omdat droperidol een zo sterk complex vormt met zware metalen dat het op kleur te beoordelen (metaal)sulfide niet ontstaat. Ook is er de mogelijkheid dat er een licht gekleurde oplossing ontstaat (zie uiterlijk van de oplossing) die stoort of op zijn minst de gevoeligheid niet ten goede komt. Er moet dus destructie plaats vinden met magnesiumsulfaat of magnesiumoxide. De voors en tegens daarvan zijn uitvoerig in het dictaat Schut/Bult te vinden.Vraag 8
Van een monster Z hebben we met behulp van IR geconstateerd dat het droperidol is. Bij het zuiverheidsonderzoek van de stof hebben we vastgesteld dat aan de eisen m.b.t. het uiterlijk van de oplossing wordt voldaan. Het monster voldoet ook aan de tests op verwante verbindingen en zware zware metalen.
Bij het bepalen van het droogverlies gingen we uit van 0,946 g grondstof. Na de vereiste bewerkingen volgens de regels te hebben uitgevoerd hielden we 0,941 g gedroogde stof over.
De sulfaatas, bepaald voor 1,05 g grondstof, woog 0,7 mg. Ga er vanuit dat de procedures hier, net als bij het droogverlies, correct zijn uitgevoerd.
Voor het bepalen van het gehalte hebben we twee monsters afgewogen van 297,5 resp. 325,2 mg. Het verbruik aan 0,0987 M perchloorzuur bedroeg 7,85 resp. 8,67 ml. We bepaalden het blanco-verbruik op 0,02 ml.
De titer van het perchloorzuur was bepaald bij 20,7°. De temperatuur in het vertrek waar onze buretten staan was 20,5°.
Vraag 9
Zoals gemakkelijk valt na te gaan m.b.v. de formule voor de temperatuurcorrectie bij perchloorzuurtitraties is hier, bij een verschil van 0,2�, de correctie verwaarloosbaar.
De rekenformule wordt:
[(netto verbruik in ml)/(afgewogen in mg)] * titer * molmassa*100/droogcorrectie (%) =
[(netto verbruik in ml)/(afgewogen in mg)]*0,0987*379,4*100/0,995 (%) =
[(netto verbruik in ml)/(afgewogen in mg)]* 3763,5 (%).
(Hierbij is als droogcorrectie 0,995 genomen, hoewel we onder vraag 10 zien dat deze niet geheel correct is vastgesteld. Een minder accurate correctie is echter beter dan geen correctie.)
Voor M1 wordt dit 7,83* 3763,5/297,5 = 99,1%
Voor M2 : 8,65* 3763,5/2325,2 = 100,1%.
Het verschil tussen de duplo's is 1%, vrij ruim. Mogen we middelen? Zie verder vraag 10.Vraag 10
Het droogverlies is 5 * 100 / 946 = 0,53%. Dat lijkt te voldoen, want afgerond is dit 0,5%. Helaas worden de gewichten slechts in drie decimalen gegeven. (Sommige analytische balansen schakelen automatisch van vier op drie decimalen over als de tarra meer dan bv. 60 g is.) We hebben nu een probleem met de precisie van ons antwoord. Het droogverlies had net zo goed 4 of 6 mg kunnen zijn, waarbij we in het laatste geval de grens overschrijden! Er had tot in tiende milligrammen gewogen moeten worden. Test ongeldig!
De sulfaatas komt uit op 0,067 %, juist afgerond 0,1%: voldoet.
De gehaltebepaling, zie vraag 9, geeft een wat groot verschil tussen de duplo's, doch aangezien beide waarden binnen de gehaltegrenzen vallen zullen we dit maar accepteren. Gemiddelde gehalte dus 99,6%. Voldoet. (Dit oordeel verandert niet als de droogcorrectie 0,994 of 0,996 was geweest.)
Samenvattend: Monster Z kan nog niet worden goedgekeurd omdat het droogverlies niet volgens de regels is bepaald. Herkeuren op dat punt. Als dan blijkt dat ook aan de eis voor het droogverlies wordt voldaan kan Z worden goedgekeurd.
(Er is bij het nakijken vooral op gelet of er bij het droogverlies correct is afgerond voor beoordeling, of is opgemerkt dat de test ongeldig is en of men kritisch is geweest op de matige duplo's.)
Staf Farmaceutische Analyse 5e-jaar