Uitwerkingen toets Grondstoffenonderzoek 18 februari 2000

IDENTIFICATION

1. Er is weliswaar een groot verschil tussen de IR-spectra van b.v. natriumamidotrizoaat en het zuur waarvan dit zout is afgeleid, doch tussen de verschillende zouten is er minder verschil. Slechts het anion vertoont covalente bindingen en heeft dus vibraties. De frequenties van overeenkomstige vibraties van zouten met verschillende kationen zullen maar weinig verschillen (nl. slechts door het verschil in kristalstructuur). Een deskundige ziet desondanks de verschillen nog wel, doch daar laat de farmacopee het niet op aan komen. Daarom wordt altijd tevens aantoning van het tegenion voorgeschreven.
2. De C-I binding is niet erg sterk, vandaar dat bij verwarming van dit soort verbindingen al gauw jooddampen ontstaan.

TESTS

3. Zouten van zwakke zuren (R-COOH) en sterke basen (NaOH) vertonen een alkalisch karakter.

4. Bij het aanzuren van natriumamidotrizoaat slaat het zuur neer. Dat wordt verwijderd door filtratie omdat we anders bij de volgende bewerking met waterstofperoxide de hoeveelheid vrij jood aanmerkelijk zouden vermeerderen, het gebonden jood zal namelijk ook vrijgemaakt worden door het waterstofperoxide.
5. We vergelijken bij deze test uiteindelijk hoeveelheden jood. Met waterstofperoxide wordt jodide tot jood geoxideerd.
6. Alle jood en jodide uit 1,0 g grondstof komt uiteindelijk als jood in 1 ml methyleenchloride terecht. Er wordt vergeleken met eenzelfde laagje methyleenchloride waarin de jood zit uit 5 ml jodidestandaardoplossing 10 ppm, is 50 �g. In 1 g grondstof mag dus 50 �g jood/jodide voorkomen, is 50 ppm, (# = 50).
   Een slordigheidje in de monografie is dat het volume van de waterlaag boven de testoplossing (die in methyleenchloride) ongelijk is aan dat van de waterlaag boven de referentieoplossing. Dit maakt overigens weinig uit, omdat we mogen aannemen dat de extractie naar de methyleenchloride compleet is.

7. In 4 ml opl. S zit 2 g grondstof. Deze komt in 20 ml eindvolume terecht, waarvan we weliswaar 12 ml gebruiken, doch waarvan we eigenlijk 10 ml (overeenkomend met 1 g grondstof) vergelijken met de referentieoplossing (omdat in de referentie immers ook 2 ml van die oplossing gaat). In de referentieoplossing is 20 �g (10 x 2) standaard lood gegaan. Die 20 �g in 1 g betekent 20 ppm (blokje = 20).
8. De bewering over de complexerende eigenschappen van natriumamidotrizoaat is onjuist. Immers, men schrijft methode A voor. Als de bewering wel juist geweest was zou men wel methode C of D hebben voorgeschreven, met destructie van de complexvormer.

9. Men gaat uit van 400 mg grondstof. Deze mag maximaal 11,0%, is dus 44,0 mg, water bevatten. Dat komt overeen met 11,0 ml titervloeistof. (Wel wat veel, maar ook bij aanwezigheid van veel minder water moet de methode nog accuraat genoeg zijn.)
10. Er kan gekozen worden voor Karl-Fisher om o.a. de volgende redenen: omdat de stof niet compleet droog te krijgen is in een oven. Omdat de stof makkelijk ontleedt bij hogere temperatuur. (evt ook: Omdat de stof zelf vluchtig is bij hogere temperatuur, dit is in dit geval niet waar of omdat er specifiek op water getest moet wordent, met droogverlies worden ook alle andere vluchtige verontreinigingen aangetoond.)

11. Uit ��n mol (636 g) grondstof ontstaat uiteindelijk bij deze test een halve mol natriumsulfaat (Na₂SO₄, let op die 2 Na!). Een halve mol natriumsulfaat komt overeen met 0,5 * (2*23 + 96) = 71 g. Het percentage is dus 71 * 100 / 636 = 11,2.
    Ad 11. Het is bedenkelijk dat de score hier 6% bedroeg en dat de weinigen die zich realiseerden dat ze moesten uitrekenen hoeveel natriumsulfaat er ontstaan was hiervoor geen zinnige formule wisten te bedenken. Bloemlezing uit deze ontstellende demonstratie van gebrek aan elementaire kennis: NaS, Na2S, NaSO4, Na3SO4 werden bij de antwoorden genoemd als natriumsulfaat.
12. Dat er in de monografie 0,1% wordt genoemd is een blunder. (Haastwerk bij het opstellen van een monografie?) Deze test hoort hier vermoedelijk helemaal niet te staan! (Anders is het b.v. bij natriumalginaat: bij gebrek aan een gehaltebepaling in de monografie is de sulfaatas daar wel zinvol, en heeft dan zelfs een hoge prioriteit.)

ASSAY

13. Onder invloed van de sterke natriumhydroxide en het zinkpoeder wordt door reductieve hydrolyse het covalent gebonden jood omgezet in jodide. Alle jodide komt in het filtraat terecht, en wordt dan in zuur milieu argentometrisch bepaald. Jodide geeft met zilverionen het gele precipitaat van zilverjodide. Dat de jodide opgebruikt is merken we bij de potentiometrische eindpuntsbepaling door de drastische stijging van de zilverionenconcentratie.
    Als indicatorelectrode wordt een zilverelectrode gebruikt, waarvan de potentiaal (gemeten t.o.v. een referentie-electrode als de mercurisulfaat- of de calomel-electrode) evenredig is met de zilverionenconcentratie.
    OPMERKING: er is op deze vraag bijzonder slecht gescoord. Dat de parate elementaire kennis het laat afweten is nog tot daaraantoe, doch met een combinatie van kritisch lezen en verstandig redeneren kan nog heel wat goed gemaakt worden. 1) Uit het voorschrift kan men afleiden dat er hier sprake is van een 1:3 reactie. 2) In amidotrizoaat zijn drie atomen jood aanwezig. 3) Het titrans is zilvernitraat.
    Deze drie gegevens samen smeken toch om de juiste gevolgtrekking?
14. We verwachten een S-vormige (sigma-vormige) titratiecurve. Teken deze met op de X-as het volume en op de Y-as de zilverionenconcentratie. Verklaring: zie hierboven en zie de handboeken. Het equivalentiepunt, het steilste gedeelte van de curve in het potentiogram, kunnen we eventueel op het oog bepalen (bij steile curve), met de cirkelbogen-methode (omschrijven!), met de evenwijdige-lijnen-methode (omschrijven!), via de eerste afgeleide (maximum) of via de tweede afgeleide (gaat door 0)

ALGEMEEN

15. Prioriteiten ongeveer z�: [identiteit], (1) zware metalen, (2) gehalte en water, (3) vrije aromatische amines (en) verwante verbindingen (en) uiterlijk van de oplossing (en) pH (en) vrij jodium en jodides. (Vrije aromatische amines zijn op zijn minst hinderlijk voor de pati�nt. Denk maar eens aan fenol en dergelijke. De sulfaatas is hier niet opgenomen omdat hij vermoedelijk helemaal niet in deze monografie thuishoort. Wie de test toch wil opnemen dient deze nu zeker op de laatste plaats te zetten.)
16. Men mag een alternatieve methode slechts toepassen als a) is aangetoond dat de methode dezelfde resultaten oplevert als de offici�le methode, en b) de bevoegde autoriteiten er toestemming voor hebben gegeven. Merk op dat onze overtuiging dat de methode 'minstens even goed is' niet toereikend is. Men moet a) aantonen middels vergelijkend onderzoek, dan kan b) eventueel volgen.
17. Impurity A is een vrije aromatische amine en kan dus zeker bij free aromatic amines aangetoond worden. Of de verbinding bij related substances van de hoofdvlek gescheiden zal worden is zonder nadere gegevens niet goed te zeggen en valt dan dus evenmin goed tegen te spreken. In principe geldt deze laatste redenering ook voor impurity B, en toch kunnen we hier de uitspraak doen dat deze verbinding bij de test op related substances kan worden gevonden. Immers, het feit dat de stof wordt genoemd onder IMPURIITIES betekent dat de stof 'ergens' in het zuiverheidsonderzoek kan worden opgespoord. Aangezien elke andere test kan worden uitgesloten moet de test op verwante verbindingen dus wel de test zijn waarmee onzuiverheid B kan worden gevonden.
    Er is weinig chemisch inzicht voor nodig om te begrijpen dat de verontreinigingen A en B bij de onderhavige grondstof zullen voorkomen in de vorm van het natriumzout. (Nog een slordigheidje van de famacopee. Kritisch lezen is dus altijd geboden!) Praat dus liever niet over de pH en over het uiterlijk van de oplossing (troebeling) als mogelijkheden om deze verontreinigingen te 'betrappen', deze antwoorden geven echter geen aftrek.

31 maart 2000
Staf Farmaceutische Analyse 5e-jaar