Vraag 1
a. Wijken de gemiddelde gehalten voor acetylsalicylzuur en oxycodonhydrochloride in dit preparaat significant (95% betrouwbaarheid) af van het gedeclareerd gehalte ?

Omdat hier sprake is van een verdeeld geneesmiddel is de Q-test niet van toepassing.
Berekening via de t-toets geeft aan dat de t-waarde beneden de kritische waarde 2.26 (tweezijdig 95% betrouwbaarheid, 9 vrijheidsgraden) ligt:

Berekening van de betrouwbaarheidsintervallen van het gemiddeld gehalte geeft aan dat de gedeclareerde waarden daarbinnen liggen.

b. Is voor dit preparaat onderzoek naar de gelijkmatigheid van gehalte vereist volgens de Europese Farmacopee?

Ja, in de monografieën voor verdeelde geneesmiddelvormen wordt een onderzoek naar de Uniformity of Content geëist indien het gehalte aan werkzaam bestanddeel 2 mg of minder en/of minder dan 2% bedraagt.

c. Zou dit preparaat aan de eisen voor gelijkmatigheid van gehalte voldoen ?

Van de tien capsules wijkt er 1 meer dan 25% af. Dit betekent, dat al na het onderzoek van 10 capsules vastgesteld kan worden dat de capsules niet aan de eisen van gelijkmatigheid van gehalte voldoen

Vraag 2.
Kleine hoeveelheden zijn over het algemeen moeilijker homogeen over een massa te verdelen dan grote hoeveelheden.
a. Geven de analyseresultaten aanleiding om te veronderstellen dat de grotere hoeveelheid acetylsalicylzuur meer homogeen verdeeld is dan het oxycodonhydrochloride ?

De relatieve standaarddeviatie in het acetylsalicylzuurgehalte bedraagt 12,2%. Die in het oxycodongehalte bedraagt 12,5%. Deze spreidingen zijn ongeveer even groot. Bovendien zou, indien de homogene verdeling van het oxycodonhydrochloride problematisch zou zijn, de spreiding in de verhouding van de beide gehalten per capsule groter moeten zijn dan die in de bestanddelen afzonderlijk.
Het is bij de onderzochte capsules echter zo dat de capsules die weinig oxycodonhydrochloride bevatten ook overeenkomstig weinig acetylsalicylzuur bevatten .

Gemiddeld bedraagt de verhouding van de gehalten 51.18. De relatieve standaarddeviatie hierin bedraagt 4,1%.

b. Zou de spreiding in de gevonden gehalten bij deze capsules te wijten zijn aan een verschil in de mate van vulling of aan problemen bij de menging van de werkzame bestanddelen en de hulpstoffen ? Onderbouw uw conclusie statistisch.

Indien op de relatieve standaarddeviatie van het acetylsalicylzuurgehalte en die van de verhouding van de beide gehalten een F-test wordt uitgevoerd, wordt een waarde van 8.68 gevonden. Deze waarde is groter dan de waarde 4.03 uit de tabel (tweezijdig, 95% betrouwbaarheidsinderval).
Voor oxycodonhydrochloride wordt op analoge wijze 9.22 gevonden, hetgeen eveneens boven de kritische waarde ligt.
Dit betekent dat de spreiding in het aceylsalicylzuurgehalte significant groter is, dan die in de verhouding van de gehalten van acetylsalicylzuur en codeine per capsule.
Indien er een mengprobleem was opgetreden, zou de spreiding in de verhouding van de beide bestanddelen groter moeten zijn, dan de spreiding in de gehalten afzonderlijk. Kennelijk is hier niet het mengen, maar het vullen van de capsules het probleem. Nader onderzoek naar de gewichtsspreiding zou dat dan moeten bevestigen.

Vraag 3.
Is het mogelijk bij dit preparaat het gehalte aan acetylsalicylzuur spectrofotometrisch te bepalen door het oplossen van de capsule-inhoud in alcohol en vervolgens de extinctie te meten bij 278 nm ? Geef aan in welke mate het oxycodonhydrochloride hierbij stoort.

De storing van de oxycodonhydrochloride bedraagt ongeveer 44 / 68 x 5 / 250 = 1,3%.

Vraag 4.
Voor het onderzoek naar de afgiftesnelheid worden de capsules in een acetaatbuffer van pH 4.5 gebracht en wordt de concentratie van het vrijgekomen acetylsalicylzuur en het oxycodon na 30 min. gemeten. Overeenkomstig de eis van de U.S.P. moet na 30 min. tenminste 80% van het oxycodonhydrochloride en ten minste 75% van het acetylsalicylzuur uit de capsules vrijgekomen zijn.
Geef aan op welke wijze u de concentratie van het vrijgekomen acetylsalicylzuur, inclusief het door voorafgaande of tussentijdse ontleding ontstane salicylzuur, spectrofotometrisch met één enkele meting kwantitatief als acetylsalicylzuur kunt bepalen.

Door te meten bij een golflengte waarbij de molaire extincties van acetylsalicylzuur en salicylzuur gelijk zijn (isosbestisch punt) kan de totale hoeveelheid van het acetylsalicylzuur die oorspronkelijk aanwezig was, berekend worden uit één enkele meting. Het is echter ook mogelijk het gehalte te meten door de oplossingen alkalisch te maken en na enige wachttijd (de hydrolyse van acetylsalicylzuur verloopt in alkalisch milieu zeer snel) het ontstane salicylaat bij 300 nm te meten. Deze golflengte heeft tevens het voordeel dat de storing door het oxycodonhydrochloride geëlimineerd wordt.

Vraag 5.
De verantwoordelijke analist maakt voor het onderzoek naar de afgiftesnelheid van acetylsalicylzuur een ijklijn voor de spectrofotometer. Hij is van mening dat het geavanceerde apparaat dat hij gebruikt ook metingen buiten het bereik van 0,2 tot 0,8 extinctie-eenheden mogelijk maakt. De meetresultaten worden in de bijlage gegeven.
Wijzen de meetresultaten uit dat het apparaat binnen het gebruikte bereik lineair is ?/I>