Beantwoord de onderstaande vragen. Licht de antwoorden toe, ook wanneer dat niet expliciet gevraagd wordt.
Raadpleeg voorafgaande aan de beantwoording van de vragen de desbetreffende bijlagen.
Bij de beoordeling tellen alle 20 deelvragen even zwaar.

Een producent onderzoekt een charge capsules met 1 mg haloperidol in microkristallijne cellulose.
Voor de bepaling van het gemiddeld gehalte (assay) maakt hij gebruik van een HPLC-bepaling op een kolom met met octadecylsilylgroepen gemodificeerd silicagel en een loopmiddel bestaande uit methanol-water ( 1: 1 ) waaraan 10 mMol perchloorzuur is toegevoegd.
Voor deze bepaling brengt hij de inhoud van 20 capsules in een maatkolf van 100,0 ml. Als oplosmiddel gebruikt hij 80 ml van een mengsel, dat in samenstelling gelijk is aan het te gebruiken loopmiddel. Na een ultrasone behandeling van 15 min. laat hij de inhoud van de maatkolf bekoelen en brengt deze op volume. Na bezinken van de onopgeloste delen verdunt hij 10,00 ml van de heldere bovenstaande oplossing tot 100,0 ml met het bovengenoemde oplosmiddel. De aldus verkregen oplossing wordt geïnjecteerd in de vloeistofchromatograaf.
Dit volledige onderzoek wordt hierna nog twee maal herhaald. De gevonden gehalten staan vermeld in de onderstaande tabel.

Voor het onderzoek naar de gelijkmatigheid van gehalte (uniformity of content) brengt hij de inhoud van afzonderlijke capsules in maatkolven van 50,0 ml. Na toevoegen van 40 ml methanol wordt het mengsel gedurende 15 min. ultrasoon behandeld. Na bekoelen wordt de inhoud van de maatkolven op volume gebracht. Na centrifugeren wordt van de heldere oplossing bij 245 nm de extinctie gemeten
De resultaten staan vermeld in de onderstaande tabel.

Vraag 1.

a. Bereken het gemiddelde van de gemiddeld gehaltebepalingen (Assay) , de standaardafwijking hierin en het 95% betrouwbaarheidsinterval hiervan.
b. Bereken het gemiddeld gehalte per capsule (averaged content) , de standaardafwijking hierin en het 95% betrouwbaarheidsinterval uit de uitkomsten van het onderzoek naar de gelijkmatigheid van gehalte (uniformity of content).
c. Zijn de in vraag 1a en b berekende standaardafwijkingen significant verschillend (95% betrouwbaarheid) ?
d. Is de afwijking tussen de in vraag 1a en b berekende gemiddelde gehalten significant (95% betrouwbaarheid) ?
e. Is een significant verschil tussen de uitkomsten van een gemiddeld gehaltebepaling (assay) en de bepaling van de gelijkmatigheid van gehalte (uniformity of content) aanvaardbaar ?
f. Voldoen deze capsules aan de eisen voor gelijkmatigheid van gehalte (uniformity of content) volgens de Europese Famacopee ?

Vraag 2

a. Geef een verklaring voor het verschil in het gevonden gemiddeld gehalte (assay) en het gemiddelde van de uitkomsten van het onderzoek naar de gelijkmatigheid van gehalte (uniformity of content) .
b.< Welke gemiddelde extinctie wordt er door de producent gevonden bij het onderzoek naar gelijkmatigheid van gehalte ?
c. Is het UV-spectrum van haloperidol afhankelijk van de pH van de oplossing ?
d. Wat is de functie van het perchloorzuur in het loopmiddel voor de HPLC-bepaling ?

Een apotheker heeft ovula met 25 mg progesteron bereid.

Vraag 3.

a. Geef aan welke clean-up methode u dient toe te passen voorafgaande aan een HPLC-bepaling op met octadecylsilylgroepen gecoat silicagel indien deze ovula met een macrogolbasis bereid zijn.
b. Geef aan welke clean-up methode u dient toe te passen voorafgaande aan een HPLC-bepaling op met octadecylsilylgroepen gecoat silicagel indien deze ovula met adeps solidus bereid zijn.

Een apotheker heeft een injectievloeistof met hyoscinebutylbromide in de sterkte 20 mg/ml bereid.
Hyoscinebutylbromide ondergaat in oplossing racemisatie (evenals het verwante hyoscyamine dat in atropine omgezet wordt).
De apotheker onderzoekt het preparaat met HPLC. Hij gebruikt hierbij een kolom met met octadecylsilylgroepen gemodificeerd silicagel en een loopmiddel bestaante uit 40% methanol waaraan 0,01 M perchloorzuur is toegevoegd. Als detectie gebruikt hij de UV-absorptie bij 257 nm.

Vraag 4

a. Geef aan welke pKa-waarde(n) hyoscinebutylbromide heeft.
b. Welke rotatie vertoont de injectievloeistof (bij een weglengte van 2 dm) ?
c. Is deze rotatiemeting geschikt om de mate van ontleding door racemisatie vast te stellen (bij gebruik van de in OC028 beschikbare polarimeters) ?
d. Met welke ontledingsreactie, behalve de racemisatie, moet u bij de sterilisatie van deze stof nog meer rekening houden ?
e. Geef aan hoeveel pieken u op het chromatogram waarneemt, wat de volgorde van deze pieken op het chromatogram is en met welke stoffen deze pieken corresponderen, indien er bij de sterilisatie een niet te verwaarlozen mate van ontleding via de beide ontledingsreacties heeft plaats gehad.

Een apotheker heeft capsules met 200 mg lithiumcarbonaat bereid.

Vraag 5.

a. Geef aan op welke wijze u in deze capsules een lithiumbepaling uitvoert.
b. Geef aan op welke wijze u het carbonaat in deze capsules kwantitatief kunt bepalen.
c. Welk van deze beide gehaltebepalingen zou u kiezen voor het onderzoek naar afgiftesnelheid voor 'slow release lithium carbonate tablets' volgens de methode zoals omschreven in de bijlage.

Progesterone

C₂₁H₃₀O₂ M_R: 314.5

CHARACTERS
A white or almost white, crystalline powder or colourless crystals, practically insoluble in water, freely soluble in ethanol, sparingly soluble in acetone, in ether and in fatty oils.

Specifieke extinctie 535 (bij 241 nm)

Li₂CO₃    M_R 73.9

CHARACTERS
A white powder, slightly soluble in water, practically insoluble in alcohol.

Dissolution test
Medium: water; 900 mL.

Apparatus :

Speed: 100 rpm
Times: 1, 3, and 7 hours.
Procedure�At each Time, withdraw 8.0 mL of the solution under test, and pass through a filter having a 35-mm or finer porosity. Analyze the sample with a suitable method.
Tolerances�The percentages of the labeled amount of Li₂CO₃ dissolved at the specified times conform to the Acceptance Table

Time (hours)	Amount dissolved
1	not more than 40%
3	between 45% and 75%
7	not less than 70%

Uniformity of Content (Ph. Eur. method 2.9.6)

The test for uniformity of content is based on the assay of the individual contents of active ingredient of a number of single-dose units to determine whether the individual contents are within limits set with reference to the average content of the sample.
The test is not required for multivitamin and trace-element preparations and in other justified and authorised circumstances.

Method

Using a suitable analytical method, determine the individual contents of active ingredient of ten dosage units taken at random.
Apply the criteria of test A, test B or test C as specified in the monograph for the dosage form in question.

Test A

Tablets, powders for parenteral use and suspensions for injection
preparation complies with the test if each individual content is between 85% and 115% of the average content. The preparation fails to comply with the test if more than one individual content is outside these limits or if one individual content is outside the limits of 75% to 125% of the average content.

Test B

Capsules, powders other than for parenteral use, granules, suppositories and pessaries
preparation complies with the test if not more than one individual content is outside the limits of 85% to 115% of the average content and none is outside the limits of 75% to 125% of the average content. The preparation fails to comply with the test if more than three individual contents are outside the limits 85% to 115% of the average content or if one or more individual contents are outside the limits of 75% to 125% of the average content.
If two or three individual contents are outside the limits of 85% to 115% but within the limits of 75% to 125%, determine the individual contents of another twenty dosage units taken at random. The preparation complies with the test if not more than three individual contents of the thirty units are outside the limits of 85% to 115% of the average content and none is outside the limits of 75% to 125% of the average content.

Test C

Transdermal patches
The preparation complies with the test if the average content of the ten dosage units is between 90% and 110% of the labelled content and if the individual content of each dosage unit is between 75% and 125% of the average content.

dd maand jjjj
Staf Farmaceutische Analyse 5e-jaar